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Cofact 500 I.E.

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Cofact 500 I.E., humaner Prothrombinkomplex, 500 I.E. Faktor IX je Fläschchen, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Humaner Prothrombinkomplex = Faktor II/VII/IX/X

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

  • Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

  • Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

  • Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

  • Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Cofact liegt als Pulver zusammen mit einem Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung vor (Fläschchen mit 20 ml).

Cofact enthält die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X.

Diese Faktoren sind normale Bestandteile des menschlichen Blutes. Wenn ein Mangel an einem oder mehreren dieser Faktoren vorliegt, ist die Blutgerinnung gestört. Infolgedessen kann es zu Blutungen kommen. Die Verabreichung von Cofact dient dem Ausgleich dieses Mangels, wodurch Blutungen bekämpft bzw. verhindert werden.

Cofact ist bestimmt für:

Die Behandlung von Blutungen oder zur Prävention von perioperativen Blutungen infolge

  • eines erworbenen Mangels an Gerinnungsfaktoren des Prothrombinkomplexes. Beispielsweise im Falle eines Mangels infolge der Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten oder durch eine Überdosis an Vitamin-K-Antagonisten, wenn eine akute Korrektur des Mangels erforderlich ist.

  • eines angeborenen Mangels an einem der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, wenn keine gereinigten und spezifischen Gerinnungsfaktorprodukte verfügbar sind.

Cofact darf nicht angewendet werden,

  • wenn Sie allergisch gegen Blutgerinnungsfaktoren oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

  • wenn die frühere Anwendung eines Blutproduktes erwiesen hat, dass Sie überempfindlich sind; Cofact sollte in diesem Fall nur gegeben werden, wenn keine andere Möglichkeit besteht (beispielsweise bei lebensbedrohlichen Situationen). Die Behandlung muss in einem Krankenhaus oder unter der sorgfältigen Überwachung eines Arztes erfolgen.

  • Cofact wirkt dem Effekt von Cumarin-Derivaten entgegen (Arzneimitteln, welche die Blutgerinnung verhindern, so genannte Gerinnungshemmer bzw. Antikoagulanzien). Wenn der Grund für die Anwendung von Cofact „eine Überdosis mit Cumarin-Derivaten“ ist, erhalten Sie üblicherweise außerdem Vitamin K.

  • Ihr Arzt prüft, ob die Gabe von Cofact ein Thromboserisiko (das Risiko der Bildung von Blutgerinnseln in den Blutgefäßen, siehe Nebenwirkungen) birgt. Bei folgenden Personen ist das Risiko der Entwicklung einer Thrombose erhöht:

    • Herzinfarktpatienten

    • Patienten mit früheren (oder akuten) sonstigen Erkrankungen der Koronararterien.

    • Patienten mit Lebererkrankungen.

    • Neugeborene.

    • Patienten, bei denen kürzlich eine Operation durchgeführt wurde.

Bei der Herstellung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Plasma werden bestimmte Maßnahmen getroffen, um die Übertragung von Infektionen auf Patienten zu verhindern. Dazu gehören die sorgfältige Auswahl der Blut- und Plasmaspender, um sicherzustellen, dass Personen, bei denen es sich um potentielle Infektionsträger handeln könnte, ausgeschlossen sind, sowie die Testung jeder Blutspende und aller Plasmapools auf Anzeichen von Viren/Infektionen. Die Hersteller dieser Produkte führen außerdem Maßnahmen bei der Verarbeitung des Blutes bzw. des Plasmas durch, die Viren inaktivieren oder entfernen können. Dessen ungeachtet kann die Möglichkeit der Übertragung infektiöser Erreger bei Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt sind, nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Pathogene.

Die getroffenen Maßnahmen werden als wirksam erachtet für umhüllte Viren wie das humane Immunschwächevirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus und das Hepatitis-C-Virus sowie für das nicht umhüllte Virus Hepatitis-A-Virus. Die getroffenen Maßnahmen sind unter Umständen von eingeschränkter Wirksamkeit bei anderen nicht umhüllten Viren wie Parvovirus B19. Eine Infektion mit Parvovirus B19 kann bei Schwangeren (Infektion des Fetus) und bei Personen mit Immunschwäche oder Anämie (z. B. bei Sichelzellenanämie oder hämolytischer Anämie) schwerwiegend sein.

Es wird dringend empfohlen, dass bei jeder Verabreichung von Cofact der Name und die Chargenbezeichnung des Arzneimittels protokolliert werden, um die verwendeten Chargen nachverfolgen zu können.

Anwendung von Cofact zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden bzw. vor kurzem angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Über die möglichen Wechselwirkungen zwischen Cofact und anderen Arzneimitteln, mit Ausnahme von Gerinnungshemmern, liegen keine Informationen vor.

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Die Anwendung von Cofact während der Schwangerschaft oder Stillzeit wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Untersuchungen sind nicht möglich, da Cofact aus menschlichem Blut hergestellt wird. Bislang sind keine Nebenwirkungen nach Anwendung von Gerinnungsfaktoren während der Schwangerschaft oder der Stillzeit bekannt. Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder wenn Sie schwanger werden möchten, sollten Sie Ihren Arzt kontaktieren.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist nicht davon auszugehen, dass Cofact die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Ihr Arzt legt fest, welche Menge an Cofact Sie zur Behandlung oder Vorbeugung von Blutungen infolge der Anwendung von Gerinnungshemmern oder bei einem erblichen Mangel an einem der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren benötigen.

Die genaue Dosis richtet sich nach

  • der Schwere Ihres Zustandes

  • Ihrem Körpergewicht

  • den Gerinnungsfaktoren, die Sie brauchen

  • der Menge dieser Faktoren in Ihrem Blut (Ihrem Blutspiegel).

Bei einem erblichen Gerinnungsfaktormangel ist es wichtig, regelmäßig den Blutspiegel der Gerinnungsfaktoren zu bestimmen.

Bestimmung der Thromboplastinzeit zur Behandlung oder zur Prävention von Blutungen infolge der Anwendung von Antikoagulanzien:

Als Folge der Anwendung eines Gerinnungshemmers dauert es länger, bis Ihr Blut gerinnt. Dadurch erhöht sich die Möglichkeit des Auftretens von Blutungen. Der Thrombotest (TT) dient dazu, den gewünschten Grad der Gerinnungshemmungsaktivität bei einer fibrinolytischen Therapie zu bestimmen. Das Ergebnis wird als Thromboplastinzeit bzw. INR (International Normalised Ratio) ausgedrückt. Bei Blutungen bzw. zur Vorbeugung von Blutungen ist es wichtig, dass Ihre Thromboplastinzeit auf einen bestimmten Wert gebracht wird.

Folgende Maßnahmen sind erforderlich, um eine gewünschte Thromboplastinzeit zu erreichen.

1. Die Verabreichung des Gerinnungshemmers ist abzubrechen;

2. Es ist Vitamin K zu geben. Bei sehr hohem Blutverlust (Schock) ist Vitamin K in eine Vene (intravenös) zu verabreichen.

3. Cofact ist solange zu verabreichen, bis der gewünschte INR-Wert erreicht ist. Ihr Arzt verwendet spezielle Tabellen zur Festlegung der Dosis.

4. Ihre Thromboplastinzeit muss nach der Gabe von Cofact sowie für einige Zeit danach regelmäßig überwacht werden.

Hinweise für die Handhabung:

Das Pulver ist in dem beigefügten Wasser für Injektionszwecke aufzulösen. Zuvor müssen beide Fläschchen auf Raumtemperatur (15-25°C) gebracht werden. Dies erleichtert das Auflösen. Darüber hinaus darf die Lösung bei der Verabreichung nicht zu kalt sein.

1. Die Schutzkappen aus Kunststoff von dem Fläschchen mit dem Wasser für Injektionszwecke und dem Fläschchen mit dem Arzneimittel entfernen.

2. Die Gummistopfen der beiden Fläschchen mit einem Stück Gaze, getränkt in 70%igem Alkohol, desinfizieren.

3. Den abnehmbaren Teil der Schutzhülle der Transferkanüle entfernen. Das Fläschchen mit dem Wasser für Injektionszwecke mit diesem ungeschützten Ende der Transferkanüle durchstechen. Nun den anderen abnehmbaren Teil der Schutzhülle der Transferkanüle entfernen.

4. Das Fläschchen mit der eingestochenen Transferkanüle umdrehen und sofort das andere Ende der Kanüle in das Fläschchen mit dem Pulver einstechen. Das Wasser strömt nun selbständig in das Fläschchen mit dem Pulver. Das Fläschchen mit dem Pulver leicht neigen, so dass das Wasser an der Innenwand des Fläschchens entlang fließt. Dadurch verbessert sich das Auflösen des Arzneimittels. Sobald das Wasser vollständig in das andere Fläschchen gelangt ist, werden das leere Fläschchen und die Transferkanüle gemeinsam entfernt.

Das Pulver durch vorsichtiges Schwenken (nicht schütteln!) auflösen. Das Pulver löst sich innerhalb von 10 Minuten auf und bildet eine fast klare, blau gefärbte Lösung. Die Lösung darf nicht trüb sein und darf keine Klümpchen aufweisen. Nach dem Auflösen kann das Arzneimittel 3 Stunden bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahrt werden. Wird es nicht sofort verwendet, ist der Anwender für Lagerdauer und Lagerbedingungen verantwortlich. Die Lösung ist zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Verabreichung

Die Lösung ist so schnell wie möglich, aber nach höchstens 3 Stunden, zu verabreichen. Vor der Verabreichung ist zu prüfen, ob das Arzneimittel klar und frei von Partikeln oder Klümpchen ist.

1. Das gelöste Arzneimittel mit einer Spritze aus dem Fläschchen aufziehen.

2. Cofact ist intravenös zu verabreichen.

3. Das gelöste Arzneimittel langsam verabreichen (ca. 2 ml je Minute).

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Die Anwendung von Cofact in hohen Dosen kann zu Thrombose führen, die durch die Bildung von Gerinnseln in den Blutgefäßen verursacht wird.

Patienten mit einem Mangel an einem der Gerinnungsfaktoren II. VII, IX oder X können als Ergebnis der Anwendung von Cofact Antikörper gegen diese Faktoren entwickeln. In diesem Fall ist die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht optimal.

Theoretisch kann es zu einer Allergie (Überempfindlichkeit) kommen. Bei einer Überempfindlichkeit ist die Verabreichung sofort einzustellen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Telefon: +49 6103 77 0, Telefax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Im Kühlschrank bei 2°C - 8°C lagern. Nicht einfrieren.

Das Fläschchen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Cofact kann bis zu 6 Monate, beispielsweise auf Reisen, bei 25 °C oder darunter aufbewahrt werden, ohne dass sich seine Wirksamkeit abschwächt. Das Datum des Beginns der Raumtemperaturlagerung (bei maximal 25°C), muss auf dem Umkarton notiert werden. Nachdem Cofact bei Raumtemperatur gelagert wurde, dürfen Sie es nicht wieder im Kühlschrank lagern. Wenn das Arzneimittel während einer sechsmonatigen Aufbewahrung bei Raumtemperatur nicht verwendet wird, muss es entsorgt werden.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach EXP angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Was Cofact enthält

  • Die Inhaltsstoffe sind die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X sowie Protein C & S.

  • Ein Fläschchen Cofact 500 I.E. enthält 500 I.E. Faktor IX; 280 -700 I.E. Faktor II; 140 -400 I.E. Faktor VII und 280-700 I.E. Faktor X; 222 – 780 I.E. Protein C; 20 – 160 I.E. Protein S.

Nach dem Auflösen in dem mitgelieferten Wasser für Injektionszwecke enthält die gebrauchsfertige Injektionslösung:

  • Nicht weniger als 14 I.E. und nicht mehr als 35 I.E. Faktor II je ml;

  • Nicht weniger als 7 I.E. und nicht mehr als 20 I.E. Faktor VII je ml;

  • 25 I.E. Faktor IX je ml;

  • Nicht weniger als 14 I.E. und nicht mehr als 35 I.E. Faktor X je ml;

  • Nicht weniger als 11 I.E. und nicht mehr als 39 I.E. Protein C je ml;

  • Nicht weniger als 1 I.E. und nicht mehr als 8 I.E. Protein S je ml.

  • Die sonstigen Bestandteile sind Trinatriumcitratdihydrat, Natriumchlorid und Antithrombin.

Wie Cofact aussieht und Inhalt der Packung

Die im Handel erhältliche Packung von Cofact besteht aus einer Schachtel mit:

  • einem Fläschchen Cofact zur Verwendung für 20-ml-Lösung.

  • einem Fläschchen mit 20 ml Wasser für Injektionszwecke.

  • Zubehör zum Auflösen des Arzneimittels: Eine Transferkanüle.

Cofact Pulver zur Injektion ist ein bläuliches Pulver. Die gebrauchsfertige Injektionslösung ist eine bläuliche Lösung.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Sanquin Plasma Products B.V.

Plesmanlaan 125

NL-1066 CX Amsterdam

Niederlande

Tel: + 31 (0)20 5123355

Vertrieb

Biotest Pharma GmbH

D-63303 Dreieich

Herkunftsländer des Blutplasmas

Niederlande, Belgien, Deutschland, Österreich

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im November 2019

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cofact 500 I.E., Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Cofact (Konzentrat mit 4 Gerinnungsfaktoren) liegt als Pulver für Injektionslösungen vor und enthält humanen Prothrombinkomplex. Das Arzneimittel enthält nominal folgende Internationale Einheiten (I.E.) der in der Tabelle unten genannten humanen Gerinnungsfaktoren:

Cofact 500 I.E. (Faktor IX)

Nach dem Auflösen (I.E./ml)

Inhaltsstoffe

Gerinnungsfaktor II

280 – 700

14 – 35

Gerinnungsfaktor VII

140 – 400

7 – 20

Gerinnungsfaktor IX

500

25

Gerinnungsfaktor X

280 – 700

14 – 35

Sonstige Inhaltsstoffe

Protein C

222 - 780

11 - 39

Protein S

20 - 160

1 - 8

Der Gesamtproteingehalt je Fläschchen ist 260 – 700 mg (Cofact 500 I.E.). Die spezifische Produktaktivität ist ≥ 0,6 I.E./mg, ausgedrückt als Aktivität von Faktor IX.

Dieses Arzneimittel enthält je Dosis 125 - 195 mmol Natrium/l. Dies ist bei Patienten unter kontrollierter Ernährung zu berücksichtigen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Das Pulver ist von bläulicher Farbe.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Blutungen und perioperative Vorbeugung von Blutungen bei erworbenem Mangel an Gerinnungsfaktoren des Prothrombinkomplexes, wie beispielsweise bei einem Mangel infolge einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten oder im Falle einer Überdosis Vitamin-K-Antagonisten, wenn eine schnelle Korrektur des Mangels erforderlich ist.

Behandlung von Blutungen und perioperative Vorbeugung bei erblichem Mangel an einem der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, wenn kein gereinigtes spezifisches Gerinnungsprodukt zur Verfügung steht.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Bei den nachfolgenden Dosierungsangaben handelt es sich lediglich um Richtwerte. Die Behandlung ist unter Aufsicht eines Arztes einzuleiten, der in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahren ist. Dosierung und Dauer der Ersatztherapie richten sich nach der Schwere der Störung, nach dem Ort und der Stärke der Blutung sowie nach dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Verabreichungsmenge und die Häufigkeit der Verabreichung sind bei jedem Patienten individuell festzulegen. Dosisintervalle sind den unterschiedlichen Halbwertszeiten der verschiedenen Gerinnungsfaktoren im Prothrombinkomplex im Blutkreislauf anzupassen (vgl. Abschnitt 5.2). Individuelle Dosierungsmaßgaben lassen sich nur auf Basis regelmäßiger Bestimmungen der individuellen Plasmaspiegel der relevanten Gerinnungsfaktoren oder durch allgemeine Tests des Prothrombinkomplex-Spiegels (Thromboplastinzeit, INR) und durch kontinuierliche Überwachung des klinischen Zustandes des Patienten identifizieren.

Bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine präzise Überwachung der Ersatztherapie mittels Gerinnungstests essentiell (spezifische Gerinnungsfaktortests und/oder allgemeine Tests des Prothrombinkomplex-Spiegels).

Blutungen und perioperative Vorbeugung gegen Blutungen bei Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten:

Die Dosis richtet sich nach dem INR-Ausgangswert vor der Behandlung, dem INR-Zielwert und dem Körpergewicht. In den folgenden Tabellen sind ungefähre Dosismengen aufgeführt, die für eine Korrektur des INR –Wertes bei verschiedenen INR-Ausgangswerten erforderlich sind.

Die Dosistabelle dient nur als allgemeine Dosierungsrichtlinie. Sie ist nicht als Ersatz für die individuelle Abstimmung der Dosis bei jedem einzelnen Patienten und für eine engmaschige Überwachung der INR und anderer Gerinnungsparameter während der Therapie bestimmt.

Empfohlene Dosierungen von Cofact in ml zum Erreichen eines INR-Zielwertes ≤ 2,1

INR-Ausgangswert

Körpergewicht

7,5

5,9

4,8

4,2

3,6

3,3

50 kg

40

40

40

30

30

30

60 kg

50

50

40

40

30

30

70 kg

60

50

50

50

40

40

80 kg

60

60

60

50

50

40

90 kg

60

60

60

60

50

50

100 kg

60

60

60

60

60

50

INR-Ausgangswert

Körpergewicht

3,0

2,8

2,6

2,5

2,3

2,2

50 kg

20

20

X

X

X

X

60 kg

30

20

X

X

X

X

70 kg

30

30

X

X

X

X

80 kg

40

30

X

X

X

X

90 kg

40

30

X

X

X

X

100 kg

40

40

X

X

X

X

Empfohlene Dosierungen von Cofact in ml zum Erreichen eines INR-Zielwertes ≤ 1,5

INR-Ausgangswert

Körpergewicht

7,5

5,9

4,8

4,2

3,6

3,3

50 kg

60

60

60

50

50

50

60 kg

80

70

70

60

60

60

70 kg

90

80

80

70

70

70

80 kg

100

100

90

90

90

80

90 kg

100

100

100

90

90

90

100 kg

100

100

100

100

100

90

INR-Ausgangswert

Körpergewicht

3,0

2,8

2,6

2,5

2,3

2,2

50 kg

40

40

30

30

30

30

60 kg

50

50

40

40

40

30

70 kg

60

60

50

40

40

40

80 kg

80

70

60

50

50

40

90 kg

80

80

70

60

50

40

100 kg

90

80

70

70

60

50

Die Dosierungen werden, aufgrund seiner relativ kurzen Halbwertszeit und der niedrigen Ausbeute nach der Infusion im Vergleich zu den anderen Gerinnungsfaktoren in PCC, auf Basis der Faktor-IX-Konzentration in Cofact berechnet, Man geht davon aus, dass eine mittlere Plasmakonzentration von Faktor IX von ≥ 30% für einen INR-Wert von ≤ 2,1 bzw. ≥ 60% für einen INR-Wert von ≤ 1,5 ausreichend ist. Die berechneten Mengen werden auf ein Vielfaches von 10 ml abgerundet, und es wurde ein oberer Grenzwert von 60 bzw. 100 ml insgesamt festgesetzt (vgl. Tabellen oben). Die INR-Zielwerte entsprechen den Empfehlungen der Federation of Dutch Thrombosis Services und bewegen sich in der gleichen Größenordnung wie die Empfehlungen der englischen und deutschen Fachgesellschaften.

Die Korrektur der durch den Vitamin-K-Antagonisten induzierten Verschlechterung der Hämostase bleibt für rund 6-8 Stunden bestehen. Die Wirkung von Vitamin K wird dagegen bei gleichzeitiger Verabreichung üblicherweise innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Eine wiederholte Behandlung mit humanem Prothrombinkomplex ist daher in der Regel nicht erforderlich, wenn Vitamin K gegeben wurde.

Da diese Empfehlungen rein empirischer Art sind und Wiederfindung und Wirkungsdauer variieren können, ist eine Überwachung der INR während der Behandlung zwingend erforderlich.

Blutungen und perioperative Vorbeugung bei erblichem Mangel an einem der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, wenn kein spezifisches Gerinnungsprodukt zur Verfügung steht:

Die für eine Behandlung erforderliche berechnete Dosis beruht auf dem empirischen Befund, dass etwa 1 I.E. Faktor VII oder Faktor IX je kg Körpergewicht die Plasmaaktivität von Faktor VII bzw. Faktor IX um 0,01 I.E./ml erhöht, und dass 1 I.E. von Faktor II oder X je kg Körpergewicht die Plasmaaktivität von Faktor II bzw. X um 0,02 bzw. 0,017 I.E./ml erhöht.

Die Dosis eines bestimmten verabreichten Faktors wird in Internationalen Einheiten (I.E.) ausgedrückt, die zum aktuellen WHO-Standard für jeden Faktor in Bezug stehen. Die Aktivität eines bestimmten Gerinnungsfaktors im Plasma wird entweder prozentual (relativ zu Normalplasma) oder in Internationalen Einheiten (relativ zum internationalen Standard für den jeweiligen Gerinnungsfaktor) ausgedrückt.

Eine Internationale Einheit (I.E.) einer Gerinnungsfaktoraktivität ist äquivalent zu der Menge in einem ml normalem Humanplasma.

Beispielsweise beruht die Berechnung der erforderlichen Dosis von Faktor X auf dem empirischen Befund, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor X je kg Körpergewicht die Plasmaaktivität von Faktor X um 0,017 I.E./ml erhöht. Die erforderliche Dosis wird daher anhand der folgenden Formel ermittelt:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Anstieg von Faktor X (I.E./ml) x 60

Dabei ist 60 (ml/kg) der Kehrwert der geschätzten Recovery.

Art und Dauer der Anwendung

Das Arzneimittel wie unter Abschnitt 6.6 beschrieben auflösen. Cofact ist intravenös zu verabreichen.

Es wird empfohlen, das aufgelöste Arzneimittel mit einer Geschwindigkeit von etwa 2 ml pro Minute zu verabreichen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es sollte ein Spezialist mit Erfahrung bei der Behandlung von Gerinnungsstörungen hinzugezogen werden.

Bei Patienten mit erworbenem Mangel an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (z. B. induziert durch Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten) sollte Cofact nur verwendet werden, wenn eine schnelle Korrektur des Prothrombinkomplex-Spiegels angezeigt ist, beispielsweise bei starken Blutungen oder einer Notoperation. Ansonsten ist eine Reduktion der Dosis des Vitamin-K-Antagonisten und/oder die Gabe von Vitamin K für gewöhnlich ausreichend.

Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, können eine grundlegende Hyperkoagulationsbereitschaft aufweisen, die durch die Infusion von humanem Prothrombinkomplex ggf. verstärkt wird.

Bei einem angeborenen Mangel an einem der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren sollte, falls verfügbar, ein spezifisches Gerinnungsfaktorprodukt verwendet werden.

Bei Auftreten von allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen ist die Injektion/Infusion sofort abzubrechen. Bei Schock ist die medizinische Standardbehandlung von Schockzuständen anzuwenden.

Zu den Standardmaßnahmen zur Prävention von Infektionen infolge der Verwendung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Humanplasma hergestellt sind, gehören die Auswahl der Spender, die Untersuchung der einzelnen Blutspenden und der Plasmapools hinsichtlich spezifischer Infektionsmarker und die Durchführung wirksamer Schritte während der Herstellung zur Inaktivierung/Entfernung von Viren. Dessen ungeachtet kann die Möglichkeit der Übertragung infektiöser Erreger bei Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt sind, nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Pathogene.

Die getroffenen Maßnahmen werden als wirksam erachtet für umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV sowie für das nicht umhüllte Virus HAV. Die getroffenen Maßnahmen sind unter Umständen von eingeschränkter Wirksamkeit bei anderen nicht umhüllten Viren wie Parvovirus B19. Eine Infektion mit Parvovirus B19 kann bei Schwangeren (Infektion des Fetus) und bei Personen mit Immunschwäche oder erhöhter Erythropoese (z. B. bei hämolytischer Anämie) schwerwiegend sein.

Bei Patienten, die regelmäßig oder wiederholt Prothrombinkomplex-Produkte erhalten, die aus Humanplasma gewonnen werden, sollte eine geeignete Impfung (Hepatitis A und B) in Betracht gezogen werden.

Es wird dringend empfohlen, dass bei jeder Verabreichung von Cofact an einen Patienten der Name und die Chargenbezeichnung des Arzneimittels protokolliert werden, um eine Verbindung zwischen Patient und Charge herstellen zu können.

Es besteht ein Risiko einer Thrombose oder einer disseminierten intravasalen Gerinnung, wenn Patienten mit angeborenem oder erworbenem Mangel mit humanem Prothrombinkomplex behandelt werden, vor allem bei wiederholter Gabe. Das Risiko ist unter Umständen höher bei Behandlung einer isolierten Faktor-VII-Defizienz, da die anderen Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren mit längerer Halbwertszeit auf wesentlich höhere Mengen als im Normalzustand akkumulieren können.

Patienten, die einen humanen Prothrombinkomplex erhalten, sind engmaschig auf Anzeichen oder Symptome einer intravasalen Gerinnung oder Thrombose zu beobachten. Aufgrund des Risikos thromboembolischer Komplikationen sind Patienten mit der Anamnese einer koronaren Herzerkrankung, Patienten mit Lebererkrankung, peri- oder postoperative Patienten, Neugeborene oder Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Ereignisse oder eine disseminierte intravasale Gerinnung bei Verabreichung von humanem Prothrombinkomplex engmaschig zu überwachen. In all diesen Situationen ist der mögliche Nutzen der Behandlung gegen die Risiken dieser Komplikationen abzuwägen.

Hinsichtlich der Verwendung von Cofact bei perinatalen Blutungen infolge eines Vitamin-K-Mangels bei Neugeborenen liegen keine Daten vor.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Humane Prothrombinkomplexprodukte neutralisieren die Wirkung einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten, aber es sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die Sicherheit von humanem Prothrombinkomplex für die Verwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen wurde nicht untersucht.

Tierexperimentelle Studien sind nicht geeignet, um die Sicherheit im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung zu beurteilen. Humaner Prothrombinkomplex sollte daher während der Schwangerschaft und Stillzeit nur verwendet werden, wenn eine eindeutige Indikation vorliegt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Erkrankungen des Immunsystems:

Eine Ersatztherapie kann in seltenen Fällen zur Bildung von Antikörpern im Blut führen, die einen oder mehrere der Faktoren des humanen Prothrombinkomplexes hemmen. Wenn eine solche Hemmung stattfindet, zeigt sich dieser Zustand als eingeschränkte klinische Wirksamkeit.

Allergische oder anaphylaktische Reaktionen wurden sehr selten beobachtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Es wurde kein Anstieg der Körpertemperatur beobachtet.

Gefäßerkrankungen:

Es besteht ein Risiko für thromboembolische Ereignisse nach Gabe von humanem Prothrombinkomplex (vgl. Abschnitt 4.4).

Angaben zur Sicherheit im Hinblick auf übertragbare Krankheitserreger siehe Abschnitt 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Telefon: +49 6103 77 0, Telefax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Verwendung hoher Dosen humaner Prothrombinkomplexprodukte wurde mit dem Auftreten von Herzinfarkt, disseminierter intravasaler Gerinnung, Venenthrombose und Lungenembolie in Verbindung gebracht. Bei einer Überdosis ist daher das Risiko der Entwicklung thromboembolischer Komplikationen oder einer disseminierten intravasalen Gerinnung erhöht.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktoren IX, II, VII und X in Kombination, ATC-Code: B02BD01

Die in der Leber unter Beteiligung von Vitamin K synthetisierten Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X werden allgemein als Prothrombinkomplex bezeichnet. Zusätzlich zu den Gerinnungsfaktoren enthält Cofact die Vitamin K abhängigen Gerinnungshemmer Protein C und Protein S.

Faktor VII ist das Zymogen der aktiven Serinprotease VIIa, die am Anfang des extrinsischen Pfades der Blutgerinnung steht. Der Komplex aus Gewebefaktor und Faktor VIIa aktiviert die Gerinnungsfaktoren X und IX, wodurch sich Faktor IXa und Xa bilden. Im Verlauf der weiteren Aktivierung der Gerinnungskaskade wird Prothrombin (Faktor II) aktiviert und in Thrombin umgewandelt. Durch Thrombin wird aus Fibrinogen zu Fibrin gebildet, was zur Bildung eines Gerinnsels führt. Die normale Entstehung von Thrombin ist demnach für die Thrombozytenfunktion als Teil der primären Hämostase von ausschlaggebender Bedeutung.

Ein isolierter schwerer Mangel an Faktor VII bewirkt eine reduzierte Thrombinbildung und eine Neigung zu Blutungen infolge einer beeinträchtigten Fibrinbildung und einer verschlechterten primären Hämostase. Ein isolierter Mangel an Faktor IX ist eine der klassischen Hämophilien (Hämophilie B). Ein isolierter Mangel an Faktor II oder Faktor X ist sehr selten, verursacht aber in schwerer Ausprägung eine Blutungsneigung ähnlich der bei klassischen Hämophilien.

Die weiteren Inhaltsstoffe, die Gerinnungshemmer Protein C und Protein S, werden ebenfalls in der Leber synthetisiert. Die biologische Aktivität von Protein C wird durch den Cofaktor Protein S verstärkt.

Aktiviertes Protein C hemmt die Gerinnung durch Inaktivierung der Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa. Protein S als Cofaktor von Protein C unterstützt die Inaktivierung der Gerinnung. Ein Protein C-Mangel wird mit einem erhöhten Thrombose-Risiko assoziiert.

Ein erworbener Mangel der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren ist die Folge einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten. Verstärkt sich der Mangelzustand, kommt es zu einer starken Blutungsneigung, die sich als retroperitoneale oder zerebrale Blutung und weniger als Muskel- und Gelenkblutung äußert. Auch eine schwere Leberinsuffizienz führt zu deutlich verringerten Spiegeln der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und einer klinischen Blutungsneigung. Diese ist jedoch wegen einer anhaltenden intravaskulären Koagulation geringen Grades, niedriger Thrombozytenzahlen, eines Mangels an Gerinnungsinhibitoren und einer gestörten Fibrinolyse vergleichsweise komplex.

Die Gabe von humanem Prothrombinkomplex bewirkt einen Anstieg der Plasmaspiegel der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und kann den Gerinnungsdefekt bei Patienten mit einem Mangel an einem oder mehreren dieser Faktoren vorübergehend korrigieren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Cofact ist für die intravenöse Verabreichung bestimmt.

In der Literatur finden sich folgende Angaben zur Halbwertszeit der vier in Cofact vorhandenen Gerinnungsfaktoren:

Gerinnungsfaktor

Halbwertszeit

Faktor II

40 - 60 Stunden

Faktor VII

4 -6 Stunden

Faktor IX

18 -25 Stunden

Faktor X

30 - 60 Stunden

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Abgesehen von einer Studie bei Ratten hinsichtlich eines möglichen hypotensiven Effektes (der sich als nicht vorhanden erwies), wurden keine tierexperimentellen Studien mit Cofact durchgeführt.

Es sind tierexperimentelle toxikologische Untersuchungen mit TNBP und Tween 80 durchgeführt worden. Cofact enthält nicht mehr als 0,4 µg TNBP je I.E.Faktor IX und nicht mehr als 4 µg Tween 80 je I.E. Faktor IX. Wenn Cofact in der empfohlenen Dosis verwendet wird, bleiben die Mengen an TNBP und Tween 80, die ein Patient erhält, deutlich unter den Mengen, die sich bei Versuchstieren als schädlich erwiesen haben.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver: Trinatriumcitratdihydrat, Natriumchlorid, Antithrombin ≤0,6 I.E./ml.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Cofact ist nur kompatibel mit Polystyrol. Die Behandlung könnte infolge einer Adsorption von Gerinnungsfaktor an die Innenfläche von Injektions-/Infusionsbestecken anderen Materials versagen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 3 Stunden bei 15-25°C belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte Cofact nach der Rekonstitution unmittelbar verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, ist der Anwender für Lagerdauer und Lagerbedingungen verantwortlich.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank bei 2°C - 8°C lagern. Nicht einfrieren.

Das Fläschchen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Innerhalb der Haltbarkeitsdauer kann das Arzneimittel über einen begrenzten Zeitraum von bis zu 6 Monaten bei bis zu 25°C aufbewahrt werden. Sobald das Arzneimittel aus dem Kühlschrank entnommen wurde, darf es nicht in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Wenn das Arzneimittel während dieses Zeitraums nicht benutzt wird, muss es entsorgt werden. Das Datum des Beginns der Raumtemperaturlagerung (bei maximal 25°C) muss auf dem Umkarton vermerkt werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

500 I.E. eines Pulvers in einem Fläschchen (Typ-II-Glas) mit einem Stopfen (Brombutyl) + 20 ml Lösungsmittel in einem Fläschchen (Typ-I-Glas) mit einem Stopfen (Chlorobutyl mit Flurotec Beschichtung) + einer Transferkanüle– Stückzahl je Packung: 1.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Auflösen

Der getrocknete Proteinanteil ist in dem vorgeschriebenen Volumen Wasser für Injektionszwecke aufzulösen. Bei Aufbewahrung bei 2-8°C müssen die Fläschchen mit Cofact und dem Wasser für Injektionszwecke vor dem Auflösen des Präparates auf Raumtemperatur (15-25°C) gebracht werden.

Vorgehensweise bei der Verwendung einer Transferkanüle

1. Die Schutzkappen aus Kunststoff von dem Fläschchen mit dem Wasser für Injektionszwecke und dem Fläschchen mit dem Arzneimittel entfernen.

2. Die Gummistopfen der beiden Fläschchen mit einem Stück Gaze, getränkt in 70%igem Alkohol, desinfizieren.

3. Die Schutzhülle von einem Ende der Transferkanüle abnehmen und die Kanüle in das Fläschchen mit dem Wasser für Injektionszwecke einführen. Anschließend die Schutzhülle vom anderen Ende der Transferkanüle abnehmen, das Fläschchen mit der eingeführten Transferkanüle umdrehen und das noch frei liegende Ende der Kanüle in das Fläschchen mit dem Arzneimittel einführen.

4. Der Unterdruck in dem Fläschchen mit Arzneimittel bewirkt, dass das Wasser für Injektionszwecke in das Fläschchen gesaugt wird. Empfehlung: Während das Wasser für Injektionszwecke in das andere Fläschchen strömt, sollte das Fläschchen mit Arzneimittel in einem Neigungswinkel gehalten werden, so dass das Wasser entlang der Fläschchenwand strömen kann. Dies trägt dazu bei, dass sich das Arzneimittel schneller löst. Sobald das Wasser vollständig in das andere Fläschchen gelangt ist, werden das leere Fläschchen und die Transferkanüle gemeinsam entfernt.

Zur Beschleunigung des Auflösungsvorgangs kann das Fläschchen vorsichtig geschwenkt und gegebenenfalls auf 30°C erwärmt werden. Das Fläschchen darf auf keinen Fall geschüttelt werden, und die Temperatur darf 37°C nicht übersteigen. Wird das Fläschchen in einem Wasserbad erwärmt, ist darauf zu achten, dass das Wasser nicht in Kontakt mit der Schutzkappe und/oder dem Gummistopfen kommt.

In der Regel sollte sich die getrocknete Substanz innerhalb von 10 Minuten vollständig gelöst haben, um eine blau gefärbte Lösung zu bilden; die blaue Farbe wird durch Vorhandensein des Plasmaproteins Ceruloplasmin verursacht.

Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein. Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen, sind nicht zu verwenden. Das aufgelöste Arzneimittel ist vor der Verabreichung einer visuellen Prüfung auf Teilchenmaterial und Verfärbungen zu unterziehen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sanquin Plasma Products B.V.

Plesmanlaan 125

NL-1066 CX Amsterdam

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

PEI.H.03453.02.1

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Niederlande: 1. Oktober 1997/ 24. September 2011

10. STAND DER INFORMATION

November 2019

HERKUNFTSLÄNDER DES BLUTPLASMAS

Niederlande, Belgien, Deutschland, Österreich.

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